일라이 릴리 '도나네맙' 3상 임상시험 결과 발표

일라이 릴리 '도나네맙' 3상 임상시험 결과 발표

치료군 중 47% 1년차까지 질병의 임상적 진행 없어

 

일라이 릴리 앤 컴퍼니(이하 릴리)는 초기 증상이 있는 알츠하이머병(Alzheimer’s disease) 환자를 대상으로 인지 및 기능 저하 지연 효과를 확인한 도나네맙(donanemab)의3상 임상시험 TRAILBLAZER-ALZ 2 전체 결과를 2023년 알츠하이머협회 국제회의(이하 AAIC, Alzheimer's Association International Conference)에서 17일 발표했다고 밝혔다. 

 

해당 결과는 동일 미국의사협회저널(이하 JAMA, Journal of the American Medical Association)에도 게재됐다.

 

릴리의 신경과학 부문 대표인 앤 화이트(Anne White) 부사장은 “이번에 발표된 TRAILBLAZER-ALZ 2의 긍정적인 데이터는 새로운 치료 옵션을 시급하게 필요로하는 알츠하이머병 환자들에게 희망을 준다. 본 연구는 질병 조절을 위한 치료 요법으로서 이전에 진행된 연구에서 관찰된 긍정적인 임상 결과를 확정하는 최초의 3상 임상시험이다”라며, “도나네맙이 보건 당국의 승인을 받게 되면 알츠하이머병을 앓고 있는 환자들에게 임상적으로 의미 있는 혜택을 제공할 수 있을 것이다. 환자의 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)가 제거될 경우, 환자는 빠르면 6개월 내로 치료 과정을 완료할 수 있다. 릴리는 알츠하이머병이 속한 복잡한 헬스케어(healthcare) 생태계에서 아밀로이드 표적 치료 및 진단에 대한 접근을 방해하는 장벽을 계속해서 제거해 나갈 것이다”고 말했다.

 

릴리는 도나네맙이 3상 임상시험을 통해 1차 평가지표 및 모든 인지 및 기능에 대한 2차 평가지표를 충족했다는 결과를 발표한 바 있다. 

 

도나네맙의 정식 승인을 위한 서류는 지난 2분기에 미국 식품의약국(이하 FDA, Food and Drug Administration)에 제출 완료했으며, 연내 미 FDA가 결정을 내릴 것으로 예상된다. 미국 외 국가에서의 허가 신청은 현재 진행 중이고 대부분 올해 중 제출 완료할 예정이다.

 

이번에 발표된 TRAILBLAZER-ALZ 2의 결과는 ‘베이스라인 타우(tau) 수치와 관계 없이 아밀로이드 양성 초기 증상이 있는 알츠하이머병(경증 인지 장애 또는 경증 치매) 환자의 치료’ 적응증에 대한 허가 신청의 기반이었다.

 

TRAILBLAZER-ALZ 2에 등록된 환자들은 최근에 실시된 아밀로이드 플라크 표적 요법에 대한 다른 임상시험보다 인지 점수 및 아밀로이드 수치가 더 폭넓게 분포되어 있었다. 

 

임상 참가자들은 질병 진행을 예측하는 바이오마커인 타우 수치의 정도에 따라 낮은-중간 그룹 또는 높은 그룹(질병 진행의 병리학적 단계가 후기인 경우)으로 분류됐다. 

 

또한 통합 알츠하이머병 평가 척도(이하 iADRS, integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale), 임상 치매 척도-박스 총합(이하 CDR-SB, Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes) 등 인지와 기능을 모두 측정하는 척도를 사용해 18개월 동안 평가를 받았다.

 

이전에 보고된 바와 같이, 타우 수치가 낮은-중간인 환자군(n=1182)에서 도나네맙 치료 시 인지 또는 기능의 감퇴가 크게 지연된 것으로 확인됐다(iADRS 35% 감소, CDR-SB 36% 감소). 

 

모든 아밀로이드 양성 초기 증상이 있는 알츠하이머병 환자군(n=1736)에서도 도나네맙은 iADRS의 감퇴를 22%, CDR-SB를 29% 유의하게 지연시킨 것으로 나타났다. 

 

이와 같이 AAIC에서 추가적으로 발표된 데이터는 베이스라인(baseline)에서의 임상적 또는 병리학적 병기와 관계 없는 위약 대비 도나네맙의 인지 및 기능적 혜택을 재확인했다.

 

임상적 병기 기준 낮은-중간 타우 수치 그룹에 대해 사전 지정된 하위 그룹 분석 결과, 초기 환자일수록 도나네맙의 치료 혜택이 더 크게 나타났다. 

 

경증 인지 장애가 있는 환자군(n=214)에서 도나네맙은 iADRS의 감퇴를 60%, CDR-SB를 46% 지연시켰다. 알츠하이머병으로 인한 경증 치매가 있는 환자군(n=534)의 경우, 도나네맙은 iADRS의 감퇴를 30%, CDR-SB를 38% 지연시켰다.

 

유사하게, 연령에 따른 낮은-중간 타우 수치 그룹 환자군에 대한 사후 분석 결과, 75세 미만 환자에서 도나네맙 치료 혜택이 더 큰 것으로 확인됐다.

 

75세 미만 환자군(n=267)에서 도나네맙은 iADRS의 감퇴를 48%, CDR-SB를 45% 지연시켰으며, 75세 이상 환자군(n=266)의 경우 iADRS의 감퇴를 25%, CDR-SB를 29% 지연시킨 것으로 나타났다.

 

임상시험 결과는 ApoE4 대립 유전자를 보유하거나 보유하지 않은 참가자를 포함한 다른 하위 그룹에서도 전반적으로 유사했다. 또한 도나네맙의 전체적인 치료 효과는 시험 기간 내내 지속적으로 커져서 18개월차에 위약 대비 가장 큰 차이를 보였다.

 

알츠하이머병 연구 분야 전문가이자 신경학, 방사선학, 의학, 분자 유전학 교수인 인디애나대학교 의과대학 리아나 아포스톨로바(Liana Apostolova) 박사는 “이번 임상 결과는 알츠하이머병 초기에 진단하고 치료했을 때, 더 큰 임상적 혜택을 얻을 수 있음을 보여준다”고 설명했다. 

 

아포스톨로바 박사는 인디애나대학교에서 알츠하이머병 연구 부학장을 역임하고 있으며, 알츠하이머병 센터의 임상 연구를 주도하고 있다. 

 

아포스톨로바 박사는 “임상시험 과정에서 확인된 질병 진행의 지연 효과는 매우 중요하며, 이러한 치료 효과는 환자들이 그들에게 의미 있는 일을 할 수 있는 더 많은 시간을 제공할 것이다”고 덧붙였다.

 

도나네맙은 침착된 아밀로이드 플라크를 표적해 플라크 제거를 유도하는 기전의 치료 요법이다. 도나네맙은 베이스라인 질병 병기와 관계 없이 아밀로이드 플라크 수치를 유의하게 감소시켰다. 

 

임상시험 참여 환자 중 도나네맙 치료군의 18개월차 평균 아밀로이드 플라크 감소율은 84%인 반면, 위약 투여군의 감소율은 1%였다. 

 

만약 도나네맙으로 치료를 받은 환자의 아밀로이드 플라크가 사전 지정된 기준치만큼 제거된 경우, 해당 환자는 도나네맙 복용을 중단할 수 있었다. 

 

실제 임상시험 참가자의 절반 가량이 12개월차에 임계값을 충족했으며, 18개월차에 임계값에 도달한 환자는 10명 중 약 7명이었다.

 

낮은-중간 타우 수치 그룹의 초기 병리학적 단계에서 도나네맙으로 치료를 받은 환자군의 47%는 CDR-SB 기준으로 1년차까지 질병이 전혀 진행되지 않았다(위약군 29%). 

 

또한 도나네맙 투여군은 18개월(임상시험 기간) 동안 질병이 다음 단계로 진행될 위험이 (위약군 대비) 39% 더 낮았다. 

 

이러한 질병 진행 지연 효과는 도나네맙 투여군의 CDR-SB로 정의하는 인지 및 기능 저하 수준이 위약 투여군과 동일한 수준에 도달하기까지 평균 7.5개월 더 걸린다는 것을 의미했다.

 

릴리의 신경과학 연구 및 개발 부문 그룹 부사장이자 아비드 라디오파마슈티칼스(Avid Radiopharmaceuticals) 회장인 마크 민턴(Mark Mintun) 박사는 “초기 증상이 있는 알츠하이머병 환자들은 여전히 일하고, 여행을 즐기고, 가족과 양질의 시간을 공유하고 있으며, 더 오랫동안 자신의 모습 그대로 살고싶어 한다”며, “이번 연구 결과는 지금보다 더 빠르게 질병을 진단하고 치료를 시작하는 것의 중요성을 뒷받침한다”고 말했다.

 

아밀로이드 관련 영상 이상(이하 ARIA, amyloid-related imaging abnormalities) 및 주입 관련 반응 발생률은 이전 TRAILBLAZER-ALZ 연구와 일관되게 나타났다.

 

ARIA는 아밀로이드 플라크 제거 항체 요법 계열 전반에 걸쳐 발생한다. 

 

이는 뇌의 영역(ARIA-E) 또는 미세출혈 또는 표재철침착층(ARIA-H)에서 일시적인 부종으로서 가장 일반적으로 관찰되고, MRI로 감지하며 일부 사례에서는 심각하거나 치명적일 수 있다.

 

ARIA가 감지된 경우 신중한 관찰, MRI를 이용한 모니터링, 적절한 조치를 통해 이러한 위험을 관리해야 한다. 중대한 주입 관련 반응 및 아나필락시스도 관찰됐다.