대한항암요법연구회, ASCO 최신 임상결과 발표

항암요법연구회, ASCO 최신 임상결과 발표

면역치료제 병용요법, 단독 요법보다 우월한 치료효과

대한항암요법연구회(회장 강진형, www.kcsg.org)는 오늘 기자간담회를 개최, 최근 미국 사카고에서 개최된 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, 이하 ASCO)에서 발표된 암 치료 관련 주요 임상 결과를 발표했다.

대한항암요법연구회 강진형 회장(가톨릭대 의대 종양내과)는 “암의 완치는 여전히 인류의 큰 숙제로 남아 있다”고 밝히고 “이번 기자간담회는 전세계의 암 관련 최신 임상을 논의하는 ASCO의 주요 임상결과 리뷰를 통해, 국내외 항암 치료의 발전 방향을 살펴보고, 국민들에게 암 치료 관련한 정확한 정보를 전달하기 위해 기획됐다”며 의의를 밝혔다.

이번 행사에서는 ASCO에서 주목을 받았고 향후 국내 암 치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 주제를 선별, ‘암 완치를 향한 희망, 면역항암제 병용 요법’과 ‘액체 생검을 이용한 맞춤 항암치료’ 등 크게 두 가지 발표가 진행됐다.

암 완치를 향한 희망, 면역항암제 병용 요법

첫 번째로, 연세대 원주의과대학 혈액종양내과 임승택 교수는 ASCO에서 구연 발표된 면역항암제의 병용 요법 임상 결과를 총망라하여 발표했다.

임승택 교수는 “우리 몸의 면역 체계를 활성화시켜 종양과 싸울 수 있도록 해주는 면역 관문 억제제들이 등장, 다양한 약제들이 여러 암종에서 효과를 인정받아 사용되고 있다”고 설명하고 “그러나 면역 관문 억제제 단독 요법으로 반응을 보이는 환자는 제한적이어서, 효과를 최대화하기 위해 다른 약제들과 병용 요법의 필요성이 계속 제기돼 왔다”고 설명했다.

이번 ASCO에서는 PD-1 경로 억제제와 CTLA-4 억제제 병용 요법의 연구 결과들이 다수 발표됐다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 T세포가 항원전달세포(antigen presenting cell, APC)에 항원을 인식하여 활성화되는 과정(priming phase)에 관여하고, PD-1 경로 억제제는 이렇게 활성화된 T세포들이 종양세포를 직접 파괴하는 과정(effector phase)에 관여한다. 이 두 가지 억제제는 서로 다른 기전으로 작용하며, 병용 요법 시 상보적인 기능을 할 것으로 기대돼 왔다.

 이전에 치료를 시행한 적 없는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 요법 1상 연구인 CheckMate-012에 따르면, PD-L1이 1% 이상 발현된 경우 57%의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 보였고, 대부분의 환자(83~90%)가 1년 이상 생존했다.

병용 요법의 치료 관련 부작용으로 치료를 중단한 환자의 비율은 니볼루맙 단독 요법과 비슷했으며(11~13%), 치료와 관련된 사망은 없었다.

CheckMate-032는 1차 이상 치료 이후에 질병이 진행한 소세포폐암 환자에서 니볼루맙 단독 요법과 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법의 효과를 비교한 1/2상 임상시험으로, 병용 요법의 객관적 반응률이 단독 요법보다 약 2배 높은 것으로 나타났고 치료 1년 시점에 40%이상의 환자들이 생존했다.

다만 병용 투여군에서는 7~11%의 환자들이 치료 관련 부작용으로 인해 치료를 중단했고, 3명의 환자가 사망(중증 근무력증, 신부전 악화, 간질성 폐렴)했다.

임승택 교수는 “면역항암제의 대표적인 부작용으로 갑상선질환, 간염, 폐렴, 설사 등이 보고되고 있다”고 설명하고 “면역항암제가 기존의 항암제에 비해 부작용을 낮추기는 했으나, 경우에 따라 치명적인 이상반응이 나타날 수 있으므로 면역항암제의 독성에 대한 철저한 관리 및 주의가 요구된다.”고 밝혔다. 따라서 면역항암제는 독성 관리가 가능한 전문의들이 있는 기관에 한해서 시행돼야 한다.

이밖에 흑색종 환자의 1차 치료로 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법과 단독 요법의 효과를 비교한 임상연구 CheckMate-067의 장기간 추적 관찰 결과에서도 병용 투여군에서 높은 효과가 지속됨을 보여주었다.

니볼루맙과 이필리무맙 병용 투여군의 무진행 생존기간은 11.5개월로 단독 투여군 대비 연장된 결과를 보였으며, 치료 시작 후 18개월이 지난 후에도 46%의 환자에서 질병이 진행되지 않았다. 니볼루맙 단독 투여군의 무진행 생존기간은 6.9개월, 이필리무맙 단독 투여군은 2.9개월이었다.

이상반응은 기 발표된 결과와 비슷한 수준이었다. 흑색종 환자에서 펨브롤리주맙과 이필리무맙 병용 치료에 대한 Keynote-029 결과에서도 두 약제의 병용 치료는 감내할 만한 수준의 부작용을 보였다. 완전반응 10%를 포함하여 객관적 반응률 57%을 보였고, 반응이 있었던 환자의 98%가 반응이 지속되고 있었다.

임승택 교수는 “최근 ASCO에서 발표된 임상시험 결과를 종합해보면, 면역치료제 병용요법은 단독 요법보다 우월한 효과를 보여줄 수 있다는 가능성을 제시했고, 향후 여러 암종에서 다양한 약제들과 병용 요법 연구 결과가 발표되면 암 완치라는 희망에 한걸음 다가갈 수 있을 것으로 기대된다”며 “그러나 면역항암제 병용 요법이 아직까지는 임상 연구 외에서는 허가 전이어서 국내 환자 치료에 사용되는 데는 시일이 걸릴 것으로 보인다”고 설명했다.

이어 “병용 요법은 필연적으로 약제비에 대한 부담도 증가할 것으로 예상돼 이를 해결하기 위한 다양한 논의가 선제적으로 시행돼야 할 것으로 보인다.”고 덧붙였다.

[표1] 미국 FDA 및 우리나라 식약처 승인을 받은 면역 관문 억제제

약제	암종	미 FDA 허가	국내 승인
이필리무맙	흑색종(2차)	2011년 03월	2014년 12월
펨브롤리주맙	흑색종(2차)	2014년 09월	2015년 03월
니볼루맙	흑색종(2차)	2014년 12월	2015년 03월
니볼루맙	비소세포폐암(2차)	2015년 03월	2016년 04월
펨브롤리주맙	비소세포폐암(2차)	2015년 10월	2016년 05월
니볼루맙+이필리무맙	흑색종(1차)	2015년 10월	-
니볼루맙	흑색종(1차)	2015년 11월	2016년 04월
니볼루맙	신세포암	2015년 11월	-
펨브롤리주맙	흑색종(1차)	2015년 12월	-
아테졸리주맙	방광암	2016년 05월	-
니볼루맙	호지킨 림프종	2016년 05월	-

 대한항암요법연구회 홍보위원장 손주혁 교수(연세대 의대 종양내과)는 ‘액체생검을 이용한 맞춤 항암치료 시대’를 주제로 두 번째 주제 발표를 진행했다. 암의 발생은 유전자 변화와 관련돼 있는데, 동일한 암을 진단받은 암환자들도 서로 다른 유전자 변화를 가지고 있다.

따라서 암 치료는 환자의 몸에 있는 암의 분자생물학적 특성을 정확히 진단하여 이를 바탕으로 치료법이나 약제를 결정해야 한다. 이를 통해 암을 효과적으로 치료할 수도 있고, 부작용도 줄일 수 있다. 환자의 특성에 따른 암맞춤치료(personalized cancer therapy)를 하기 위해 요즘은 조직생검이 진단시뿐만 아니라 치료 중이나 재발시에도 수시로 필요하게 됐다.

 손주혁 교수는 “조직생검은 바늘, 내시경 등을 이용하여 인체에 침습적으로 시행돼 환자에게 불안감과 불편함을 초래할 수 있고 경우에 따라 중대한 부작용이 발생할 수도 있어, 반복적으로 조직생검이 필요한 경우 환자나 의사 모두에게 부담스러운 것이 현실”이라며 “이런 조직생검의 단점을 보완하기 위해 액체생검에 대한 연구가 꾸준히 진행돼 왔다”고 설명했다.

 액체생검은 천자나 절개 등의 침습적인 시술 없이 혈액이나 복수 등 체액에 있는 암의 유전자조각을 이용하여 검사하는 방법이다. 같은 환자일지라도 암덩어리마다, 또 같은 암덩어리 내에서도 서로 다른 다양한 생물학적 특성을 나타낸다.

따라서 한 환자의 암덩어리 중 한 개를 조직 생검하여 얻은 정보를 바탕으로 치료하는 경우, 충분한 치료효과를 얻지 못하는 경우가 있다.

 미국 FDA는 2016년 6월 폐암의 표적치료제인 엘로티닙 치료를 결정할 때 필요한 EGFR 유전자 변이를 혈액으로 검사할 수 있는 cobas® EGFR Mutation Test v2를 승인했다. 이는 폐암 조직에서 혈액으로 방출된 암관련유전자(DNA)를 환자의 혈액에서 검출하는 액체생검 방법 중의 하나다.

 또한 이번 ASCO에서 액체생검과 관련한 몇 가지 중요한 연구결과가 발표됐다. 기존 폐암약제에 내성을 보이는 특정유전자(T790M)가 있는 폐암 환자를 대상으로 연구한 로실레티닙의 임상연구에서 액체생검(혈액)이 조직생검을 대체할 수 있을 가능성을 제시하는 연구결과가 보고됐다.

연구에 참여한 환자들에게서 로실레티닙 치료 전에 폐암조직, 혈액, 소변 샘플을 채취하여 특정유전자(T790M)의 여부에 대해 검사를 시행한 결과, 액체생검과 조직생검 간에 80% 정도의 일치율을 보였으며, 치료효과에서도 차이가 없었다.

이 결과는 대(직)장암에서 시행된 연구에서도 비슷하게 나타났다. 38명의 대(직)장암 환자의 혈액에서 BEAMing이라는 기술을 이용하여 RAS 유전자 검사를 시행하고 조직에서 시행한 RAS 유전자 검사와 일치도를 비교 분석했을 때 약 90%의 일치율을 보였다는 연구결과 보고도 있었다

 그 동안 액체생검 관련 임상이 소수의 환자를 대상으로 진행됐다는 점이 지적됐는데, 이번 ASCO에서 이를 보완한 연구결과도 발표됐다.

폐암, 유방암, 대(직)장암 등으로 진단된 15,191명의 환자를 대상으로 조직생검과 액체생검 간에 유전자 변화를 비교연구한 결과, 386명에서 혈액과 조직 간에 유전자 변이 결과는 약 87%의 일치했고, 혈액생검과 조직생검을 시행한 시간차가 6개월 미만인 경우에는 98%까지 일치율이 증가한 것으로 나타났다.

 손 교수는 “액체생검은 암환자의 개인별 맞춤치료를 위해 필요한 암유전자 변이정보를 채혈처럼 보다 용이하고 안전한 방법으로 시행할 수 있는 것이 장점”이라며 “최근 FDA 액체생검 승인과 이번 ASCO에서 발표된 연구들로 인해 암 치료약제를 결정하는데 있어 혈액을 채취하여 이용하는 시대가 처음으로 열릴 것으로 기대된다”고 밝혔다. 하지만 액체생검은 혈액 내 매우 소량의 DNA를 검출/분석하기 때문에 향후 더욱 기술적 발전이 요구되며 향후 조직생검과 상보적으로 사용될 것으로 보인다.

한편 국내 대표적인 항암약물치료 임상연구기관인 대한항암요법연구회는 1998년에 혈액종양내과 전문의들이 주축이 돼 설립, 다기관 공동 임상연구를 통해 국내 현실에 맞춰 국민들에게 효과적인 암 치료 방법에 대해 전하고자 노력하고 있다.

현재 102개 의료기관에서 860여 명의 회원이 소속돼 있으며, 데이터센터, PRC를 포함한 7개 위원회와 암종별 10개의 질병분과위원회로 구성돼 활발한 다국가, 다기관 임상연구를 수행 중이다.